劉長令獲中國石化聯合會科技進步獎一等獎。

農業是國民經濟的支柱產業，是實現社會經濟可持續發展的重要基礎。農藥是農業生產中不可或缺的重要物資，世界各國的農業發展實踐證明，農藥是農業穩產增產、提高農產品品質和勞動生產率的關鍵因素，充分合理使用農藥是促進農業發展行之有效的途徑。我國是一個人口大國，保障糧食安全的迫切需求和日益增長的環境壓力，對我國新農藥研發提出了全新的挑戰。20世紀90年代以來，中化集團高級專家、美國化學會會員、沈陽化工研究院總工程師兼新藥創制研究室主任劉長令教授堅持自主創新，在新農藥前沿性關鍵技術領域取得了重大理論突破和原始創新成果，為農業增產增收作出了重要貢獻。

高效創制農藥新策略

劉長令通過十多年新農藥創制的探索和總結，創造性地提出了一種高效創制新農藥的方法，即中間體衍生化方法。該方法的實質就是利用化學反應，從化學合成的角度出發，把新藥先導發現的復雜過程簡單化。1995年到2013年期間，通過劉長令及其科研團隊的不斷驗證與完善，中間體衍生化方法策略逐步趨向系統化并得到國內外同行的認可。這一技術方法的優勢在于，不僅可以用于創制專利保護范圍外的化合物，還可以創制結構全新的化合物；不僅能提高發現先導化合物、高活性化合物的效率和幾率，快速開發出高效、低毒、環保、安全的綠色農藥，而且還可以有效利用我國現有資源和生產能力，大幅度降低創制農藥的投資和生產成本，提高市場競爭力，降低使用成本，增收節支，更好地服務“三農”。

劉長令曾先后受邀于2010年在美國Dow AgroSciences、2011年在美國FMC；2010年在墨爾本第12屆IUPAC國際農藥會議、2011年在洛杉磯214屆ACS會議和2012年中國（沈陽）綠色化工發展高峰論壇，2013中國國際農用化學品會議（上海）做了中間體衍生化方法的學術報告。2012年11月在世界農用化學品大會，英國Agranova公司總裁Rob Bryant博士在他所做的《農用化學品害物治理》報告中，重點強調了中國沈陽化工研究院成功創建的“中間體衍生化方法”。2013年3月國際重要農藥雜志Agrow也報道了該方法及其應用成果；近期劉長令等撰寫的論文《中間體衍生化策略在農藥創制中的應用》發表在Chemical Reviews上。鑒于劉長令在新農藥創制理論研究方面取得令人矚目的成果，他將受邀出席2014年8月在美國舊金山召開的第13屆IUPAC國際農藥大會，并做題為《創制新農藥品種的有效途徑——中間體衍生化方法》的大會報告。

“中間體衍生化方法”為我國創新農藥的研發提供了一種行之有效的新方法、新思路，在這一創新策略的指導下，劉長令領銜的研究團隊已經從合成的2萬個新化合物中，先后篩選出30多個高活性化合物并經過進一步研究確認了10多個化合物具有很好的工業化開發前景。

其主要研究成果有：1.首次利用β-酮酸酯合成了香豆素、吡唑、嘧啶中間體，并將其引入到甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑結構中，成功創制了殺菌劑唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯，殺螨劑嘧螨胺等。首次將這些中間體引入到二氯丙烯醚類殺蟲劑結構中，發現了高殺蟲活性化合物SYP-4380等。2.利用2,6-二氯甲苯為原料，首次設計并合成了結構新穎的二苯胺類化合物，發明了廣譜、高效、價格低廉的殺菌劑SYP-4288，以及對玉米安全的除草劑SYP-2194。3.首次利用3,4-二氯-三氟甲基苯為原料，制備2-氯-4-三氟甲基苯酚（除草劑乙氧氟草醚生產中的副產），成功地研制了具有很好殺菌和殺螨活性的化合物氟菌螨酯。4.利用2-氯-5-甲基吡啶或其衍生物為原料，首次設計并合成了二氯丙烯醚類殺蟲劑SYP-3409等，新型磺酰胺類除草活性化合物SYP-7408、9736等，嘧啶胺類殺菌殺蟲劑SYP-5501、9069和殺蟲殺螨劑SYP-2260等。5.以哌嗪為原料，創制了結構全新的殺螨劑SYP-9971等。6.以氯代苯腈為原料，創制了結構全新、效果好的抗腫瘤化合物SYP-4576等。7.對唑菌酯、丁香菌酯等相關化合物進行后續研究，不僅發現這些化合物具有很好的抗植物病毒活性，還發現這些化合物具有優異的抗腫瘤活性。

世界首創高效殺菌劑氟嗎啉

由卵菌綱病原菌引起的病害，如黃瓜霜霉病等是重要的“氣傳”病害，一旦發生對作物可造成毀滅性的損害，防治這類病害的農藥研究長期受到世界各大研究機構的關注。“八五”初期，國內用于防治卵菌綱病害的農藥品種僅有甲霜靈，但由于連年使用，抗性發生已相當嚴重。在國外，繼甲霜靈之后開發的惡霜靈、霜霉威、霜脲氰、烯酰嗎啉等雖已相繼應用于農業生產中，但這些殺菌劑或因長期連續使用已發生抗性；或存在不同程度的缺陷如僅有保護活性而無治療活性；或用量大、殘效期太短等原因急需新農藥品種更新換代。

劉長令經過多年對天然產物肉桂酸衍生物和相關化合物性能研究，在烯酰嗎啉分子結構上導入具有特殊性能的氟原子后，發現氟化物可以解決烯酰嗎啉對孢子萌發抑制率低和治療性差的問題，于1994年在世界上首次成功地設計并合成了新型高效殺菌劑氟嗎啉。通過大量的篩選試驗和方法研究，研究人員發現氟嗎啉作為一種優良的農用殺菌劑，對于防治卵菌綱病原菌引起的蔬菜、水果、花卉、煙草的霜霉病、疫病、晚疫病等效果顯著，包括黃瓜霜霉病、馬鈴薯晚疫病、番茄晚疫病、白菜霜霉病、葡萄霜霉病、辣椒疫病、煙草疫病、荔枝疫病及大豆疫霉根腐病等病害。氟嗎啉不僅保持了先導化合物良好的預防活性，而且具有優異的抑制孢子萌發活性和治療性能。氟嗎啉化學結構新穎、生物活性優異。藥效研究結果表明：氟嗎啉治療活性高，其治療作用明顯優于烯酰嗎啉；抗性風險低，對甲霜靈產生抗性的菌株仍有很好的活性，到目前為止未發現抗性菌株；持效期長，比通常殺菌劑長6~9天，推薦用藥間隔比通常殺菌劑長3~6天；在同樣生長季內用藥次數少。

在氟嗎啉產業化過程中，劉長令指導相關科研人員對生產工藝進行了改進，在提高收率和降低成本的同時，結合企業產品的特點，實現了循環經濟，為氟嗎啉的清潔生產和節能減排做出了重要貢獻。氟嗎啉生產工藝技術經遼寧省科技廳成果鑒定達國際領先水平，已申請2件發明專利，其中1件已授權，并獲中國石化聯合會科技進步獎一等獎（劉長令排名第一）。目前氟嗎啉已建成年產200噸原藥和2000噸制劑的能力，單、混劑共6個產品獲準生產，并投放市場。迄今為止實現銷售額近4億元，利稅超億元；累計應用面積近千萬畝，產生了兩百多億元的社會效益。此外，氟嗎啉已在贊比亞、巴基斯坦、印度尼西亞、哥倫比亞等國家登記并銷售，隨著國內外市場的進一步拓展，氟嗎啉未來市場前景會更廣闊。

氟嗎啉是劉長令創制的我國首個具有中美歐發明專利的創制農藥品種，于1999年實現產業化。該品種先后申請國內外發明專利8件，已授權5件。獲中國發明專利獎金獎和遼寧省專利獎特別金獎，中國石化技術發明一等獎、國家技術發明獎二等獎、遼寧省成果轉化三等獎(劉長令均排名第一)。

除氟嗎啉外，劉長令主持發明的獲多國專利授權的殺菌劑唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯已獲得臨時登記，在推廣應用中；殺螨劑嘧螨胺和廣譜殺菌劑SYP-4288在辦理登記中，除草劑SYP-2194等候選新品種正處于產業化開發的不同階段。其中唑菌酯不僅具有廣譜的殺菌活性，還同時具有很好的抗病毒，同時兼防害蟲尤其是病毒傳染源如蚜蟲等，并使作物抗逆能力增強，實現了多種病害包括病毒病等的綜合防治，這是其他藥劑所不具備的，且增產增收效果顯著。研究結果表明唑菌酯在0.125~0.25μM的劑量下對多種腫瘤細胞具有很好的抑制作用（而世界公認最好的殺菌劑嘧菌酯在10.0 μM的劑量下也沒有抑制作用），效果優于司美替尼。唑菌酯獲大北農科技獎一等獎，其專利獲2013年第十五屆中國發明專利獎優秀獎。上市三年多，已產生了很好的經濟和社會效益。SYP-4288對多種病害如小麥赤霉病、馬鈴薯晚疫病、桃褐腐病等具有很好的防治效果。唑菌酯、丁香菌酯等新品種的性價比具有極大的競爭力，隨著產業化進程的快速發展，必將產生更好的經濟、社會和環保效益，推動我國農藥創新研究和農藥產業結構的調整。

氟嗎啉、唑菌酯等的創制與產業化結束了我國無自主知識產權農藥品種的歷史，對我國新農藥創制起到了奠基、示范和助推作用，開創了我國農藥領域新紀元，在我國農藥創制史上具有劃時代的意義，對推動我國農藥工業、農業生產以及科學技術進步具有重要意義。

專家介紹>>

劉長令，中化集團高級專家、美國化學會會員、沈陽化工研究院總工程師兼新藥創制研究室主任。南開大學、鄭州大學的兼職教授，鄭州大學、貴州大學兼職博導。

長期從事新農藥創制研究工作，總結出了獨特的符合我國國情的新農藥創制方法，先后主持國家重點科技攻關課題十多項，獲得國家農藥登記的創制農藥品種四個，其中氟嗎啉是我國第一個具有自主知識產權的創制殺菌劑品種。

先后獲得國家技術發明二等獎、中國石化技術發明一等獎和中國石化聯合會技術進步一等獎各一項；獲國務院政府特殊津貼、中國青年科技獎、全國杰出專業技術人才等多種獎勵或稱號，是新世紀百千萬人才工程國家級人選。

申請國內外專利220余件，已公開180余件，已授權90余件；出版《新農藥創制與合成》等專著8部，發表論文350多篇，其中影響因子大于2的SCI論文16篇，包括國際頂級化學雜志《化學評論》（Chemical Reviews）及國際頂級農藥雜志《農業食品化學雜志》（Journal of Agricultural and Food Chemistry）、《害物管理科學》（Pest Management Science），醫藥雜志BMC和BMCL等。受邀參加國內外學術會議，并多次在會上作學術報告，受到國內外同行好評。

作者：潘鋒

《中國科學報》 (2014-06-10 第12版 專題)

http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2014/6/288014.shtm